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  • 2. Minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis
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기정혜, 국민건강보험 일산병원 병리과
  • 도입
미소변화질환(minimal change disease, MCD)과 초점분절사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)은 podocyte의 손상에 의해 신증후군 수준의 단백뇨가 발생한다는 공통점이 있으면서 전자는 광학현미경(light microscopy, LM)과 면역형광현미경(immunofluorescence microscopy, IF)에서 아무 변화가 없어서 정상 사구체와 똑같아 보이고, 후자는 사구체의 경화가 일부의 사구체에(focal), 부분적으로만(segmental) 일어난다는 특징이 있다. 최신 연구 결과는 두 질병이 서로 다른 기전에 의해 생긴다는 것을 지지하고 있지만 두 질병을 비교해 설명하는 것이 전통적인 교육 방식이었으므로 이 장에서 둘을 함께 기술하겠다.
먼저 단백뇨라는 현상부터 이야기해보자. Podocyte의 foot process에 존재하는 slit diaphragm은 음전하를 띄어 단백질 투과를 막는 장벽 역할을 한다. Podocyte 손상으로 인해 전하가 변화하고 투과 선택성이 증가하면 정상에서는 투과되지 않는 알부민 등의 미세 단백질이 투과되어 단백뇨가 발생한다. 그러므로 단백뇨의 발생은 일차적으로 podocyte 손상과 관련 있다. MCD의 경우 순수하게 podocyte 미세구조의 손상에 의해 단백뇨가 발생하므로 알부민이 주로 통과되는 선택적 단백뇨가 발생한다. 반면 subepithelial space에 면역복합체 침착이 일어나 생기는 질병(예, membranous nephropathy)에서는 사구체기저막(glomerular basement membrane, GBM)에 상대적으로 광범위한 변화가 일어나기 때문에 보다 큰 단백질을 투과시키는 비선택적 단백뇨가 발생한다. MCD와 FSGS를 묶어서 podocytopathy라고 부르기도 하는데, 이는 두 질환이 모두 면역복합체 침착은 없이 podocyte의 손상, 특히 foot process의 소실을 보이는 것을 공통 특징을 갖기 때문이다.
  • 미소변화질환 (Minimal change disease: MCD)
임상증상은 신증후군인데 LM에서는 모든 사구체가 정상(정상을 정상이라고 말하려면? 1장 참조)이고 IF에서 음성이라면 MCD를 생각할 수 있다. 전자현미경(electron microscopy, EM)에서 podocyte foot process가 광범위하게 소실되거나 융합되어 있는 것을 확인하면 확진할 수 있다. 이때 GBM은 정상이고 전자고밀도 침착물은 없어야 한다. MCD의 발병기전은 명확하지 않다. 면역복합체의 침착은 없으나 스테로이드에 잘 반응하는 점과, 림프구 악성종양, 아토피, 다양한 알레르기 질환 등과 동반된다는 점등을 근거로 T 세포 및 면역 기능의 이상에 의해 발생한다고 추정한다. 소아의 일차성 신증후군의 90%, 성인의 신증후군의 25%를 차지한다. 대부분의 MCD는 특발성이다. 심한 단백뇨에도 불구하고 신장기능이 양호하며, 고혈압이나 혈뇨는 관찰되지 않는다. 요단백질의 대부분이 알부민으로 구성된 고도의 선택적 단백뇨가 특징이다. 스테로이드 반응성이 좋은 경우가 많다.
  • 미소변화질환 병리소견

LM

사구체는 정상이거나 매우 미세한 변화 즉 경도의 메산지움의 확대나 세포 증식, 혹은 podocyte swelling 등을 보일 수 있다. 사구체에서 global sclerosis가 발견되는 경우 이것이 혹시 segmental sclerosis가 진행되어 생긴 것은 아닐까? 하는 생각이 들 수 있다. 매우 합리적인 염려이며 실제로 그런 경우도 존재할 것이다. 그러나 처음부터 global로 진행된 사구체와 segmental에서 global로 발전한 사구체를 구분할 방법은 없으므로 global sclerosis가 많이 발견된다 하더라도 이를 근거로 FSGS를 진단할 수는 없다. 단백뇨가 심할 때는 proximal tubule의 상피세포 내에서 재흡수된 단백질 방울이 호산성(붉은색) 과립으로 관찰될 수 있다. 이 과립들은 PAS 염색에서 진하게 염색되고, TRC 염색에서는 붉은색으로 보인다. 또한 혈중 저밀도 지방이 증가하면 proximal tubule 상피세포 내에 재흡수된 지방 방울이 존재할 때도 있는데 지방은 조직 염색과정에서 유기용매에 용해되어 빈 공간만 남는다. 일반적으로 MCD에서는 tubular atrophy, interstitial fibrosis는 동반되지 않는다(고령 등의 원인으로 일어나는 경우는 제외). 그러므로 생검된 사구체는 모두 정상이지만 tubular atrophy와 interstitial fibrosis가 현저한 경우는 생검으로 증명되지 않은 FSGS일 가능성을 고려해야 한다. 최종 진단은 MCD로 한다 하더라도 이런 내용을 경고하는 노트가 달려 있어야 한다.

IF

사구체에 면역 침착이 없는 것이 전형적인 소견이나, 간혹 비특이적으로 IgM이나 C3에 대해서 메산지움에 약한 면역 반응을 보이기도 한다.

EM

광범위한 발세포돌기의 소실이 관찰되며, 대개 전 사구체의 75%이상을 침범한다. 그러나, 자연 관해 중이거나 스테로이드 치료를 한 이후에 생검이 된 경우에는 그 정도가 미약할 수 있다. Podocyte 전체가 미세융모형 변화(microvillous transformation)를 보이는 경우도 있다. 면역복합체 형태의 전자고밀도 침착은 관찰되지 않으며, 사구체 기저막의 구조적 변화도 관찰되지 않는다.

감별 진단

주요한 감별진단은 제대로 생검이 되지 않은 FSGS 이다. 일반적으로 신질환을 진단하는 데 필요한 적정 사구체 수는 10개 이상이지만, FSGS의 가능성을 배제하고 MCD를 진단하기 위해서는 최소한 20개의 사구체가 생검 되어야 한다. 고혈압이나 고령화로 이한 혈관 변화가 발생하지 않는 소아에서 tubular atrophy 및 interstitial fibrosis가 관찰되는 경우에는 반드시 FSGS의 가능성을 의심하고 면밀한 관찰을 하여야 한다. 신증후군의 가족력이 있는 경우, 혹은 생후 3개월이내에 신증후군이 발생한 경우는 유전적 원인에 의한 MCD의 가능성을 생각하여야 한다. 특발성 MCD와 달리 유전적 원인에 의한 MCD는 대개 스테로이드에 반응하지 않으므로 이러한 경우에도 유전적 원인의 MCD를 고려하여야 한다.
  • 초점분절사구체경화증 (Focal segmental glomerulosclerosis: FSGS)
신사구체의 50% 미만에서(초점:focal), 한 사구체에서는 모세혈관고리의 일부(분절:segment)에서 경화증이 생기는 사구체 손상의 형태학적 양상을 일컬으며 종종 사구체 뭉치와 보우만 캡슐 사이의 유착을 동반한다. 임상적으로 신증후군 또는 심한 단백뇨를 동반한다.
FSGS는 그 자체가 진단명인 경우(특발성 idiopathic FSGS)와, 기저질환 또는 원인에 의해 생겨난 손상의 형태가 FSGS인 경우(이차성 secondary FSGS)로 구분된다. 이차성 FSGS의 원인으로 알려진 것은 1. 특정 질환: HIV 감염, 헤로인 중독, 겸상적혈구증, 고도비만등, 2. 기존 사구체 질환의 진행 중에 생긴 상흔, 3. 수술 등에 의해 신장 일부가 소실된 후 적응반응으로 생긴 경우, 4. Podocyte 기능 및 구조유지에 필요한 물질의 유전자 변형에 의해 일어나는 선천선신증 등이다.
특발성 FSGS에서 podocyte가 손상되는 원인에 대해서는 정확히 알려진 바가 없다. MCD와 마찬가지로 면역학적 기전에 의해 생길 것으로 생각하며 추정 원인 물질들을 “circulating permeability factor”라고 통칭하고 있다. 환자의 약 80%에서 신증후군이 관찰되지만 MCD보다 혈뇨의 빈도가 높고, 고혈압이 동반되며, 대부분 비선택적 단백뇨이다. 또한 스테로이드 치료에 대한 반응성이 떨어지고 많은 예에서 만성사구체신염으로 이행한다. 이식을 받은 경우에도 25~50%에서는 재발된다.
  • 초점분절사구체경화증 병리소견

LM

사구체의 일부에서 분절성으로 sclerosis의 소견이 관찰되기 때문에 생검된 사구체의 수가 많지 않은 경우에는 발견할 수 없는 경우도 있다. FSGS의 병리학적 변화는 juxtamedullary area에 위치한 사구체부터 시작하므로 생검 조직에 이 부위가 포함되어 있는지 확인할 필요가 있다. Sclerosis가 일어난 분절에서는 모세혈관 고리가 PAS 양성인 바탕질에 의해 막히며, 혈장 단백질이 축적되면 hyalinosis가 일어난다. 이렇게 말로 표현하는 것보다는 virtual slide에서 직관적으로 확인하는 것이 더 좋을 듯하다 Bowman’s capsule과 capillary tuft 사이의 유착이 자주 관찰되는데 현재 가장 많이 지지를 받고 있는 FSGS의 발생 기전에 의하면 podocyte의 손상이 일어나면 이 부위가 Bowman’s capsule과 유착되어 parietal epithelial cell (PEC)이 capillary 쪽으로 이동할 수 있는 다리 역할을 한다. 손상된 podocyte를 발생학적 기원이 같은 PEC이 대치하려는 시도를 하지만 PEC은 이미 podocyte의 역할을 할 수 없는 세포로 분화되었기에 그 분절은 sclerosis가 된다는 것이다. 따라서 유착은 병태생리를 이해할 수 있는 열쇠가 될 뿐 아니라 FSGS의 초기 변화를 감지할 수 있는 중요한 소견이다. 생검된 사구체 전체에서 sclerosis가 보이지 않았으나 한 개의 사구체에서 유착이 발견되면 FSGS일 가능성이 높다. (IgA nephropathy의 Oxford classification에서는 segmental sclerosis의 발병기전에 대한 이 설명을 받아들여서 유착의 존재만으로도 S1을 주도록 규정하였다) 사구체 경화가 진행되면 tubular atrophy 및 interstitial fibrosis도 함께 심해진다.

IF

기본적으로 음성이나 경화된 부위의 hyaline 내에 IgM과 C3의 침착이 관찰되기도 한다.

EM

경화증이 없는 부위에서도 MCD와 마찬가지로 podocyte foot process의 광범위한(50% 이상) 소실이 나타나며, podocyte swelling 및 microvillous transformation 등이 보일 수 있다.

FSGS의 분류

광학현미경에서 보이는 모양에 따라 FSGS를 collapsing, tip, hilar, cellular, 및 NOS type으로 나누는 Columbia classficiation이 있다. 이렇게 아형을 나누는 것이 임상경과와 어느 정도 연관성이 있기 때문에 FSGS 진단시에 이 분류법을 포함하는 경우가 많다. Collapsing type은 capillary collapse+podocyte hyperplasia가 특징이다. 위에서 설명한 바에 따르면 정확히는 podocyte가 아니라 PEC이 증식한 것이다. 심한 tubular atrophy와 interstitial fibrosis를 동반하는 경우가 흔하다.(그림1A) 이 타입은 특발성으로 발생하기도 하지만 약물이나 HIV 감염에 의해서 나타나는 경우가 많다. Tip type은 tubular pole 즉 proximal tubule의 출구 부위에 유착과 sclerosis가 나타나는 유형이다. 이 부위의 capillary 안쪽으로 foamy histiocytes나 hyalinosis가 관찰되는 경우가 흔하다.(그림1B) Cellular type은 capillary 안쪽으로 세포의 증식이 동반된 형태인데 극히 드물게 보이는 형태이다. Hilar type은 vascular pole에 sclerosis가 일어나는 경우로서 서양에서는 고혈압이나 심한 비만과 연관되어 있는 경우가 많다고 알려져 있다..(그림1C) 이 모든 아형이 배제되면 NOS로 진단하기 때문에 대부분의 FSGS는 NOS type이다. 서양의 데이터에서는 collapsing type이 가장 예후가 좋지 않고 tip type이 가장 좋다. Columbia classification을 위한 알고리즘을 아래 그림2에 소개하였다. 이러한 유형들이 FSGS의 진행과정 중에 순차적으로 나타나는 형태학적 소견이라는 의견도 있다.
그림1: 초점분절사구체경화증 A: 허탈형, B: 첨소형, C: 문맥형 출처 - Journal of Pathology and Translational Medicine 2016; 50(6): 405-410. Published online: October 16, 2016 DOI: https://doi.org/10.4132/jptm.2016.09.21 Pathogenesis of Focal Segmental Glomerulosclerosis
그림2: 초점분절사구체경화증 유형별 진단의 알고리즘
  • VIRTUAL SLIDE
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chapter02/1.mrxs.dzi

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chapter02/2.mrxs.dzi

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