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  • 9. Lupus nephritis and other systemic autoimmune process
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임범진, 연세대학교 의과대학 병리학교실
  • 도입

Lupus에 대한 일반적 설명은 생략하고 lupus nephritis의 병리학적 진단 및 분류에 대해서만 다룰 것이다. Lupus nephritis에서는 신장질환에서 나타날 수 있는 거의 모든 병리학적 소견이 나타난다. 사구체와 tubulointerstitum, 혈관 등 신장의 모든 구성성분에서 염증에 의한 조직의 손상 소견이 나타날 수 있다. 또한 이들 염증반응은 immune complex 침착과 연관되어 있으며 다른 어떤 신장질환보다도 다양하고 많은 양의 immune complex가 침착되어 있는 것이 특징이다. Lupus nephritis라는 진단은 임상소견과 병리학적 소견을 종합하여 판단하는 것으로서 임상정보 없이, 또는 임상적으로 lupus가 아닌데 병리만으로 진단을 하는 것은 옳지 않다. 그러므로 병리학적으로 lupus nephritis의 가능성이 보이는데(아래 병리소견 참조) 아직 임상 정보가 명확하지 않을 때는 병변을 기술하고 “suggestive of lupus nephritis” 정도의 용어를 사용해 추가적인 임상 정보와 함께 판단해야 함을 표시한다. 이런 과정을 거쳐 lupus nephritis가 진단된 후에는 치료 방침 결정에 도움이 되도록 classification을 하고 activity를 판정해야 한다. 이를 위해 사용하고 있는 것이 ISN/RPS classification과 NIH activity/chronicity index이다. 전체적인 병리소견을 기술하고 ISN/RPS와 NIH index를 추가로 기술하겠다.

  • 병리소견

LM

사구체질환에서 나타날 수 있는 거의 모든 스펙트럼의 병변이 나타난다. 형광현미경에서 mesangial deposit이 있다는 것 외에는 정상 사구체와 같은 모양을 보이는 증례(ISN/RPS class I)로부터 mesangial proliferation만 보이거나(class II) 이에 더하여 endocapillary hypercellularity, crescent formation, fibrinoid necrosis, 다량의 subendothelial deposit 등의 소견을 보이는 증례(class III, IV), membranous nephropathy와 유사한 모양을 보이는 증례(class V) 등 매우 다양한 형태를 보일 수 있다. Lupus nephritis를 기술할 때는 주로 사구체의 변화에 초점을 맞추지만 tubulointerstitial nephriits와 necrotizing vasculitis 등 tubulointerstitium 및 혈관의 변화도 자주 관찰된다.

IF

Lupus nephritis가 면역형광현미경에서 보이는 소견을 서양문헌에서는 흔히 “full-house pattern”으로 묘사한다. 포커에서 full-house가 무엇을 의미하는지 위키피디아를 찾아보니 다음과 같은 경우란다. 같은 숫자(rank) 카드 세 장과 또 다른 숫자(rank)의 카드 두 장이 모인 것.
이를 lupus nephritis에 적용하면 immunoglobulin 3종(IgG, IgA, IgM)과 complement 2종(C3, C1q)이 모두 나오는 것을 의미한다. 다양한 autoantibody가 다량으로 만들어지는 상황을 반영하는 것이다. 또한 C3는 alternative pathway, C1q는 classical pathway의 대표주자이기 때문에 complement activation 역시 동시다발로 이루어진다는 것을 의미한다. 침착의 위치와 패턴은 class에 따라 다르다. 예를 들어 class V에서는 membranous nephropathy와 마찬가지로 사구체 모세혈관을 따라 granular deposit을 보일 것이며 “wire-loop lesion”이 있는 증례에서는 해당 부위에서 바깥쪽이 매끈한 deposit 덩어리가 보일 것이다. 여기서 바깥쪽이 매끈하다는 것은 deposit의 위치가 subendothelial space라서 바깥 면을 glomerular basement membrane (GBM)이 가로막고 있음을 의미한다.

EM

다량의 electron-dense deposit이 class에 따라 다양한 위치에서 관찰된다. Endothelial cell의 세포질 안에서 tubuloreticular inclusion (TRI)이 발견되는 것을 lupus nephritis의 특징적 소견처럼 생각하지만 이 구조물은 virus 감염(특히 HIV) 등 interferon이 증가할 때 공통적으로 나타난다.
  • ISN/RPS classification, Activity/chronicity index
ISN/RPS classification은 lupus nephritis를 총 6가지 class로 나눈다. 각 class의 정확한 정의는 다른 교과서나 참고자료를 찾아보면 알 수 있고 여기서는 아래와 같이 기억하기 쉽게 정리하자.

CLASS

  • - Class I: Mesangial immune deposit이 있으나 LM은 변화 없음
  • - Class II: Mesangial immune deposit에 의해 mesangial proliferation 발생
  • - Class III: Subendothelial deposit과 연관된 험악한 병변이 50% 미만 사구체에서 발생
  • - Class IV: Subendothelial deposit과 연관된 험악한 병변이 50% 이상의 사구체에서 발생
  • - Class V: Subepithelial deposit에 의해 membranous nephropathy와 유사한 병변이 대부분
  • - Class VI: 심한 sclerosis/fibrosis
Class VI는 대부분(>90%)의 사구체가 sclerosis를 보이는 경우로서 불에 타 골조만 남은 집에 해당하므로 그 상태에 이른 기전이나 inflammatory activity를 논하는 것은 의미가 없다. 나머지 class I~V는 immune complex의 위치에 따라 분류한 것이다. Class I, II는 mesangial deposit, class III, IV는 subendothelial deposit, class V는 subepithelial deposit에 해당한다. 각 immune complex의 위치에 따른 조직학적 변화와 임상적 의의는 제1장에서 기술하였다. 그 내용을 참조하면 inflammatory activity가 가장 높은 것은 class III와 IV임을 이해할 수 있을 것이다. 어떤 것이 subendothelial deposit에 의해 생기는 ‘험악한 병변’일까? 아래에 정리하였다.

  • Active lesions

  • - Endocapillary hypercellularity ± leukocyte infiltration
  • - Karyorrhexis
  • - Fibrinoid necrosis
  • - GBM rupture
  • - Crescent (cellular or fibrocellular)
  • - Wire-loops
  • - Hyaline thrombi

  • Chronic lesions

  • - Glomerular sclerosis (segmental or global)
  • - Fibrous adhesions
  • - Fibrous crescents
Active lesion은 직간접으로 모두 subendothelial deposit과 관련이 있다. “Wire-loop”은 deposit에 의해 혈관 벽이 안쪽으로 두꺼워져 마치 철사를 구부려 놓은 듯 보인다 해서 붙은 이름이고 hyaline thrombi 역시 immune complex 덩어리가 혈관 내강에 덩어리져 보이는 것을 말한다. 제1장에서 설명한 이유에 의해 혈관 내에 염증세포가 모여들게 되고(endocapillary hypercellularity) 염증이 심해지면 necrosis가 일어나 GBM 전체가 rupture 된다. GBM이 터져 혈관 내부 물질이 Bowman’s space로 쏟아져 나가면 parietal epithelial cell이 증식해 crescent가 형성된다. 위 표에 나온 소견들이 생검에 포함된 사구체의 반 이하에서 보이면 class III, 이상에서 보이면 class IV가 된다. Class III에서는 active lesion과 chronic lesion의 정도에 따라 III(A), III(A/C), III(C)로 subclass를 나눈다. Class IV에서는 이에 더하여 IV-G와 IV-S라는 subclass가 있다. 각각의 사구체에서 병변이 global하게 보이는지 segmental하게 보이는지에 따라 나눈 것인데 병리의사의 주관이 많이 개입하고 예후와도 별 관계가 없다는 보고가 계속되어 곧 삭제될 가능성이 있다. ISN/RPS와 별도로 NIH의 activity/chronicity index도 흔히 사용된다. Activity index는 최고점이 24점이고 chronicity index는 12점이다. 그 구성요소는 아래 표와 같다.

  • Index of activity (0-24)

  • - Endocapillary hypercellularity
    (0-3+)
  • - Leukocyte infiltration
    (0-3+)
  • - Subendothelial hyaline deposits
    (0-3+)
  • - Fibrinoid necrosis/karyorrhexis
    (0-3+) x2
  • - Cellular crescents
    (0-3+) x2
  • - Interstitial inflammation
    (0-3+)

  • Index of chronicity (0-12)

  • - Glomerular sclerosis
    (0-3+)
  • - Fibrous crescents
    (0-3+)
  • - Tubular atrophy
    (0-3+)
  • - Interstitial fibrosis
    (0-3+)
각각의 요소는 위에서 나온 것과 동일하고 침범 정도에 따라 0~3점으로 정도화 했다는 것, fibrinoid necrosis와 cellular crescent에 가중치를 부여했다는 것을 알 수 있다. ISN/RPS classification, NIH index는 널리 쓰이고 있는 지표이지만 재현성이나 임상적 의의 등에 의문이 많이 제기되어왔기에 가까운 시일 내에 개정작업이 이루어질 것이다. 이에 대한 논의는 다음 아티클에서 볼 수 있다. Kidney Int 2018; 93: 789-96.
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