• 5. Glomerulonephritis with membranoproliferative pattern
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김한성, 인제대학교 일산백병원 병리과
  • 도입
Membranoproliferative (막증식성)라는 용어는 두 가지 요소를 담고 있다. ‘막’이라는 말은 glomerular basement membrane (GBM)의 형태에 변화가 있음을 의미하고, ‘증식성’이라는 말은 사구체 내 세포의 수가 증가한다는 것을 의미한다. 증식하는 세포를 구체적으로 말하자면 mesangial cell, endothelial cell과 혈관내 염증세포들이다.
이 질병군에서 보이는 특징적인 GBM의 변화는 double contour 또는 tram-track sign이다. GBM과 endothelial cell 사이 공간으로 mesangial cell이 끼어들어(mesangial interposition) 둘을 떨어뜨리고, 그 결과 endothelial cell 바깥쪽에 새로운 GBM이 만들어져 결국 GBM이 두 겹이 되는 현상을 묘사하는 용어이다. 이렇게 자세한 모습은 silver 염색에서 볼 수 있고 PAS나 H&E 염색에서는 사구체 모세혈관 벽의 두께가 전체적으로 뚜껍게 보인다. 이 변화의 근본적인 원인은 subendothelial space의 immune complex 침착이다. 이와 같은 GBM의 변화에 더하여 각종 세포의 증식이 일어난다. 사구체 모세혈관 내에서 endothelial cell이 증식하거나 염증세포를 끌어들이면 모세혈관의 내강이 세포로 가득차게 되고 이를 endocapillary hypercellularity라 부른다. 동시에 mesangial cell도 증식하게 되면 사구체 모세혈관과 단위 mesangium이 구성하는 lobule들이 각각 거대한 세포의 덩어리가 된다(lobular accentuation). 이와 같은 변화를 모두 묶어 “membranoproliferative pattern”의 변화라고 지칭하며 이에 대한 보다 직관적인 설명은 제1장의 figure를 참고하라.
  • Membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN)
Membranoproliferative pattern을 보이는 사구체 질환은 매우 여러가지다. 우선 membranoproliferative라는 말이 질병의 이름 자체로 사용되는 membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN)가 있다.

LM

위에서 설명한 패턴을 보인다.

IF

사구체 모세혈관과 mesangium에 IgG와 C3가 주로 침착하며 그 외 다양한 침착이 나올 수 있다.

EM

Subendothelial space에 electron-dense deposit (EDD)이 있고 이로 인해 주변 조직의 변화가 일어난다. LM에서 보이는 변화를 재확인할 수 있으며 특히 double contour를 일으키는 mesangial interposition을 직접 관찰할 수 있다. 과거에는 subendothelial deposit만 있는 것을 type I MPGN이라 하고, 그 외 subepithelial deposit이나 intramembranous deposit이 추가로 있는 경우를 type III MPGN으로 구분하였는데 C3 glomerulopathy의 개념이 정립된 이후로는 이 구분은 그리 중요하지 않다.
MPGN은 기존질환 없이 독립적으로 발생하는 idiopathic MPGN과 감염(B형 및 C형 간염 등), 류마치스질환(전신홍반성낭창, 전신경화증, 쉐그렌증후군 등), 유전성질환 및 악성종양이 있는 환자에서 발생하는 secondary MPGN이 있다.
  • C3 glomerulopathy
LM에서 membranoproliferative pattern으로 보이는데 IF에서는 immunoglobulin 침착이 없고 C3만 단독으로 침착한 경우를 C3 glomerulopathy라는 독립된 질병군으로 새롭게 분류하였다. 비교적 최근에 정립된 병명이므로 그 개념을 정확하게 이해할 필요가 있다. 그간의 역사를 추적해보면 이해에 도움이 되므로 간략히 설명해 보겠다.
사구체 질환을 분류할 때 LM 소견을 가장 중요하게 생각해왔으므로 membranoproliferative pattern을 보이는 증례들을 모두 같은 진단명(MPGN) 아래 묶어두려고 시도한 것은 당연한 일이었다. 그런데 이렇게 묶어놓고 보니 결코 부인할 수 없는 다양성이 이 증례들 사이에 존재했기 때문에 type I~III MPGN이라는 아형을 만들어 낸 것이다. 우선 EDD 형태의 subendothelial immune complex가 보이는 대신 GBM 자체가 새까맣게 변하는 특이한 증례가 존재한다는 사실이 알려졌다. 일반적인 MPGN에 비해 예후도 현저히 나쁜 이들 증례를 MPGN type II로 명명했는데, GBM의 변화가 워낙 특징적인지라 dense deposit disease (DDD)라는 별명이 더 유명해졌다. 흥미로운 점은 DDD 증례들은 모두 IF에서 immunoglobulin 없이 C3만 단독으로 관찰된다는 점인데, 매우 최근까지도 이 현상의 의미를 바르게 해석하지 못하였기에 MPGN의 한 아형으로 분류했던 것이다. 위에서 잠시 언급한 바와 같이 type III MPGN은 EDD가 주로 subendothelial space에 보이지만 거기에 더하여 subepithelial space, intramembranous로도 존재하여 마치 membranous nephropathy와 하이브리드처럼 보이는 경우를 말한다.
Type II MPGN (DDD). (출처: Kidney Res Clin Pract 2010; 29: 125-130)
가장 흔하고 전형적인 형태인 type I MPGN의 경우 대부분의 증례는 IF에서 immunoglobulin과 complement가 함께 (대부분 IgG+C3) 관찰되는데, 아주 일부의 증례에서 C3가 단독으로 침착한다는 사실이 꾸준히 보고되었다. 그래서 IF 소견의 관점에서 보면 MPGN은 매우 heterogenous 한 질병이었다. 그런데 잠시 생각해 보자. 질병 자체가 heterogenous한 것이 아니라 분류를 잘못 한 것은 아닐까? LM을 중심에 놓고 분류해야 한다는 선입견만 버린다면 새로운 시야가 열릴 수 있는 것이 아닐까? 이 생각에 확신을 준 과학적 발견이 다음 논문에 요약되어 있다. N Engl J Med 2012; 366: 1119. Membranoproliferative pattern의 조직학적 변화는 subendothelial immune complex 침착에 의해서 일어난다고 생각해 왔는데 C3 단독 침착만으로도 똑 같은 변화를 일으킬 수 있으며, 이 때 C3가 조직에 침착하는 것은 immune complex의 일부로서가 아니라 C3 level을 조절하는 기전의 어디엔가 이상이 생겼기 때문이라는 것이다. 그렇다면 기존의 질병분류가 전혀 잘못된 것이었다. C3를 주인공으로 해서 헤쳐모여 시켜보면 전혀 새로운 그림이 그려진다. 즉 membranoproliferative pattern을 보이는 사구체 질환은 immune complex에 의해 유발된 질병과 C3 regulation 장애에 의해 유발된 질병으로 크게 나누어진다는 것이다. 후자를 다 묶어서 C3 glomerulopathy라 부르기로 하였다. 이전 분류의 type II MPGN은 모두 다 C3 glomerulopathy이다. 이들의 EM 소견이 워낙 독특하기에 DDD라는 이름도 그대로 유지시키기로 했다. C3 glomerulopathy 중 DDD가 아닌 증례들, 즉 이전 분류의 type I, III MPGN 중 IF에서 C3만 관찰되는 증례들은 이제는 C3 glomerulonephritis라고 부르기로 하였다. 지금까지의 설명을 염두에 두고 아래 알고리즘을 보면 한결 이해가 쉬울 것이다.
  • 기타 질환
위에서 다룬 질환 외에도 membranoproliferative pattern은 다양한 질병에서 나타날 수 있다. 근래 자주 거론되는 thrombotic microangiopathy (TMA) 역시 chronic phase에서는 MPGN과 유사한 LM 소견을 보일 수 있다. Membranoproliferative pattern의 요소들 중 일부, 즉 double contour, endocapillary hypercellularity, mesangial proliferation 중 일부만 나타나면서 MPGN과 감별을 요하는 질환들(예, transplant glomerulopathy, infection-related glomerulonephritis, diabetic nephropathy)도 흔히 만날 수 있다.
  • VIRTUAL SLIDE
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